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Ci piace immaginare che i medici abbiano familiarità con la documentazione di ricerca. In realtà gran parte di essa viene tenuta loro nascosta dalle compagnie farmaceutiche.
Ci piace credere che i medici abbiano una formazione adeguata. In realtà buona parte della loro formazione è finanziata dall’industria farmaceutica.
Ci piace pensare che le autorità di controllo consentano di immettere sul mercato soltanto farmaci efficaci. In realtà danno l’approvazione amedicinali senza alcun valore, tollerando che i dati sui relativi effetti collaterali siano nascosti a medici e pazienti.
L’intero edificio della medicina è compromesso, perché i dati di cui ci serviamo per prendere le decisioni sono irrimediabilmente e sistematicamente falsati; e questa non è cosa da poco!
In medicina, infatti, medici e pazienti [“clienti”] usano dati astratti per prendere decisioni che influiscono sul mondo reale fatto di “carne e ossa”.
Se tali decisioni sono incaute, possono avere come effetto morte, sofferenza e dolore.
Capita spesso negli studi sui vaccini che vengano ricordati alcuni indicatori epidemiologici che possono rendere difficile la comprensione del comune lettore.
Abbiamo quindi pensato di riportare alcune delle più frequenti valutazioni sull’uso e sull’ipotetica efficacia dei vaccini che vengono pubblicizzate dalla cosiddetta medicina ufficiale.
Passo dopo passo, speriamo in modo semplice, abbiamo riportato come funzionano tali indicatori e come l’intero edificio della medicina viene compromesso, perché i dati ricavati di cui si servono i medici, gli accademici e le autorità di controllo, per prendere le decisioni sono irrimediabilmente e sistematicamente falsati; e questa non è cosa da poco.
Tutti questi indicatori rappresentano soluzioni astratte per prendere decisioni che influiscono sul mondo reale fatto di carne e ossa. Se tali decisioni sono incaute, possono avere gravi effetti collaterali, sofferenza e dolore.
Indicatori riguardanti l’immunogenicità
In preparazione degli studi di efficacia, grande importanza hanno assunto gli studi che s’interessano dell’immunogenicità, cioè della risposta anticorpale, indotta dalla vaccinazione.
E’ in base allo studio del livello anticorpale e del suo rapporto con l’efficacia clinica che viene calcolato il correlato di protezione, cioè il livello anticorpale al di sopra del quale l’individuo è giudicato, in modo empirico, protetto dalla malattia.
Esiste, per ogni agente infettivo, uno specifico correlato di protezione per alcune patologie, cioè un livello minimo di anticorpi al quale corrisponda in modo empirico l’efficacia clinica; conosciamo ormai il correlato di protezione per molti agenti patogeni e va sottolineato che ogni singola persona ha un suo ipotetico correlato di protezione.
La mancanza del correlato di protezione per alcune patologie e per alcuni vaccini significa che il superamento della malattia o l’esecuzione della vaccinazione non sono in grado di conferire un’immunità efficace, che perdura nel tempo, e significa altresì che, al momento, sono sorte delle difficoltà per la definizione del correlato di protezione, per le più diverse ragioni [difficoltà nello stabilire il momento dell'infezione, relativa novità del vaccino e dell'identificazione della malattia].
L’OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità) definisce come uno dei criteri per la valutazione della non-inferiorità dei nuovi vaccini, la dimostrazione che la percentuale di soggetti con risposta immune alla vaccinazione non sia inferiore di più del 10% rispetto alla percentuale di soggetti che rispondono al vaccino di riferimento. È importante sottolineare che il correlato di protezione, di estrema importanza quando si considerano i risultati di studi clinici, non sempre può avere un valore informativo per il singolo individuo.
Infatti, nel caso che un agente infettivo determini più quadri clinici, avremo necessariamente diversi correlati di protezione, ciascuno di essi per una determinata localizzazione dell’infezione. E’ chiaro invece che, quando un agente patogeno determina un solo quadro clinico [tetano] o quadri clinici fra loro similari [difterite], avremo un solo correlato di protezione. La disomogeneità dei correlati di protezione, a seconda del processo patologico, si correla strettamente con la diffusione degli anticorpi nei diversi tessuti.
Per valutare la risposta anticorpale di un vaccino si può ricorrere all’identificazione del numero dei risponditori, espresso in percentuale diresponder, nei confronti del raggiungimento di una determinata soglia anticorpale: in generale le misurazioni del livello anticorpale vengono eseguite a distanza di un mese dalle fine del ciclo primario di vaccinazione.
Insieme alla percentuale di responder, viene spesso determinato il titolo medio geometrico [Geometric Mean Titer, GMT] o la concentrazione media geometrica [Geometric Mean Concentration, GMC], che esprimono la media dei titoli anticorpali ottenuti dopo la vaccinazione.
Trattandosi di una media dei titoli anticorpali, questi valori non permettono di stabilire quanti siano i soggetti responder: per questa ragione i due parametri vengono molto spesso miscelati dalle industrie a proprio favore.
Lo studio dei titoli anticorpali permette inoltre di stabilire informazioni sulla durata della protezione e sulla capacità di un vaccino di indurre lamemoria immunologica [priming].
Di regola più elevati sono i titoli anticorpali, riscontrati subito dopo il completamento della vaccinazione primaria e maggiore è la loro persistenza nel tempo, rendendo di fatto inutili i richiami che sono venduti come rinforzo per la memoria immunologica.
In particolare, quando si cerca di stabilire un’ipotetica durata della protezione conferita da un vaccino nel tempo, vengono misurate le percentuali di responder e il livello delle medie anticorpali a intervalli di tempo crescenti dalla somministrazione del vaccino, come può essere valutata la risposta di una dose di richiamo, a lunga distanza dal ciclo primario, qualora la protezione sia durevole.
Però ….. Però non sempre lo studio del livello dei titoli anticorpali permette di stabilire con precisione la durata della protezione di un determinato vaccino.
Indicatori riguardanti l’efficacia clinica
Più importanti degli studi sulle risposte anticorpali, sono gli studi che valutano l’efficacia clinica di un vaccino, nei quali si contano i vari episodi di malattia nei vaccinati e non vaccinati.
Tuttavia, questi studi sono scomodi all’industria che imputa ai costi eccessivi la mancata realizzazione degli stessi ma che, in realtà, hanno spesso riportato sorprese eclatanti come, per esempio, episodi di malattia in popolazioni completamente vaccinate con due dosi di vaccino antimorbillo.(1)
L’efficacia clinica di un vaccino viene definita come la riduzione percentuale dell’incidenza della malattia in una popolazione vaccinata rispetto a una non vaccinata. A seguito del concetto espresso precedentemente si comprende che il risultato sarà sempre ipotetico e distorto sistematicamente dall’industria a proprio favore. Questo parametro “viziato” viene calcolato in generale con studi sperimentali [clinical trials], che si basano sull’incidenza della malattia nella popolazione generale e nei vaccinati senza tenere conto, ricordiamolo sempre, dei non vaccinati.
Nel giudizio sull’efficacia di un vaccino vengono usati in letteratura due termini ben distinti, a noi ben noti per valutare anche l’appropriatezza degli interventi in ambito ospedaliero: efficacy ed effectiveness.
Efficacy [si può tradurre con efficacia] valuta l’efficacia di un vaccino [o di un qualsiasi altro farmaco o cura] in condizioni controllate, come per esempio durante una ricerca clinica: in questi casi la definizione di malattia e quindi di “caso” da prevenire è specifica e precisa, spesso accompagnata da un esame di laboratorio positivo per indicare quel particolare caso clinico.
Effectiveness [si può tradurre con efficienza] invece indica l’effetto di un vaccino nella vita reale, cioè nella popolazione, nella quale la diagnosi della malattia è eseguita soltanto sul rilievo clinico, come avviene di regola per le valutazioni del numero di casi di influenza.
Poiché l’effectiveness può comprendere affezioni dovute ad agenti infettivi diversi, capita quasi sempre che effectiveness viene indicata con un numero più basso di quello con il quale viene indicata efficacy.
Il modo migliore per condurre uno studio del genere è quello delle prove cliniche randomizzato, in doppio cieco, nelle quali i pazienti/clienti sono distribuiti a caso [ma non proprio] nel gruppo trattato e nel gruppo controllo: la randomizzazione, soprattutto se stratificata, è uno strumento molto potente che ha lo scopo di rendere simili i gruppi in sperimentazione, ad eccezione del trattamento in studio. La randomizzazione dovrebbe rappresentare un sistema di protezione dalle immancabili distorsioni e la sua applicazione ci conferma che siamo di fronte a uno studio con un alto grado di evidenza. Infatti, in assenza di randomizzazione uno studio uguale avrà un’evidenza minore.
“In doppio cieco” significa che né lo sperimentatore, né il paziente sono a conoscenza della somministrazione del prodotto in studio; per questa ragione vanno ben tenute presenti le caratteristiche del vaccino e del suo placebo. Un “placebo” è costituito da acqua fisiologica e tutto ciò che dovrebbe trovarsi nel vaccino tranne gli antigeni, l’alluminio, la formaldeide, la glutaraldeide, la neomicina, le proteine del terreno di coltura, o altri sottoprodotti di fabbricazione [Thimerosal - mercurio - ancora presente nella filiera produttiva] che non sono certamente inerti e possono causare reazioni. Il gruppo placebo può anche arrivare ad avere reazioni molto significative, ma a patto che le reazioni siano uguali o inferiori al vaccino in fase di sperimentazione, in modo che non sia quest’ultimo ad essere considerato un problema.
Negli studi sui vaccini la cecità dovrebbe essere utile soprattutto per valutare il profilo di sicurezza dei vaccini. In assenza di cecità sia i pazienti/clienti sia le loro famiglie, sia i medici sperimentatori avrebbero inconsciamente una maggiore propensione a tener conto degli effetti collaterali, anche minimi, se questi fossero presentati nel gruppo nel quale era prevista la somministrazione del vaccino. La mancanza di questa precauzione è essenziale esclusivamente per l’industria perché l’uso fraudolento del “placebo” è una delle ragioni per le quali farmaci e vaccini sono sempre così perfetti.
Per la precisione dei risultati è necessario tener conto di tutta la popolazione, suddivisa per gruppi di età, oppure di una determinata fascia di età o di un certo territorio. Il risultato sarà tanto più preciso quanto più il numero dei soggetti esaminati si avvicinerà alle dimensioni della popolazione totale.
Se la valutazione dell’efficacia viene espressa con una media, è utile calcolare l’intervallo di confidenza 95%: i limiti superiore e inferire indicano l’intervallo dei valori entro il quale è compreso il 95% delle osservazioni. Più vicini sono i due numeri e maggiore è l’ipotesi dell’efficacia dell’intervento adottato; maggiore è la distanza fra i due numeri e maggiore è la probabilità che la stima ottenuta sia imprecisa.
Molto spesso vengono utilizzati, nel confronto fra le due braccia dell’esperimento, i modelli matematici (2) con tutti i rischi ad essi connessi.
La dimensione della popolazione studiata è importante per la valutazione degli effetti collaterali associati all’impiego di un vaccino. Studi di piccole dimensioni, come quelli proposti sempre più spesso, non sono in grado di mettere in evidenza eventi avversi e vanno a vantaggio del produttore, mentre studi di grandi dimensioni [che coinvolgono almeno 100.000 soggetti, rispetto ai soli 10.000 arruolati per la FASE IV post-marketing] (3)hanno una maggiore attendibilità.
Merita soffermarsi sulla valutazione che il lettore dà alle stime di efficacia dei vaccini in studio. In generale le stime di efficacia vengono riportate in percentuale in rapporto alla frequenza di una malattia. Se supponiamo che un vaccino ha un’efficacia dell’85%, significa che lo stesso è ipoteticamente capace di prevenire l’85% delle malattie che si presentano nei soggetti vaccinati. Ne deriva che se una malattia è molto frequente, l’ipotetica probabilità di prevenirla è maggiore. Al contrario se consideriamo una malattia a bassa frequenza [per esempio 20 casi all'anno ogni 100.000 persone], il vaccino, se ha una ipotetica efficacia dell’85%, è in grado di prevenire solo 17 casi su 100.000 soggetti per anno. Questi sono i numeri esigui attuali sui quali è organizzata una campagna mediatica per ogni genere di vaccinazione nel nostro Paese.
Partendo da questa differenza [che viene calcolata come il reciproco della riduzione assoluta del rischio - absolute risk reduction] è possibile ottenere un altro indice, il numero di pazienti da trattare per prevenire un caso di malattia [Number Needed to Treat - NNT].
In passato era usata anche una valutazione specifica per i vaccini [Number Needed to Vaccinate - NNV]. Poi, attraverso una serie di simulazioni di malattie infettive con caratteristiche epidemiologiche variabili, nel contesto di programmi di vaccinazione in corso, è stato evidenziato come tali valutazioni producevano stime distorte (4) fino a 3 ordini di grandezza.
Per valutare la riduzione assoluta del rischio si dovrebbe calcolare la semplice differenza fra l’incidenza osservata nei non vaccinati e quella nei vaccinati, cioè il risparmio in termini d’incidenza per effetto della vaccinazione, ma sappiamo che questi confronti risultano scomodi alle aziende produttrici.
La riduzione assoluta del rischio viene utilizzata negli studi sull’efficacia dei farmaci per calcolare il numero di pazienti da trattare per prevenire un caso di malattia. L’inverso della differenza delle incidenze nei guariti permette di stimare quanti pazienti è necessario trattare per ottenere una guarigione. Tanto minore è il numero di soggetti da trattare, tanto maggiore sarà l’efficacia del trattamento.
Però, mentre per i farmaci in generale questo indice ha un suo significato, quando la sua applicazione è utilizzata per i vaccini necessita di un’estrema cautela, perché esso non tiene conto della gravità della malattia, della presenza del concetto empirico di “immunità di gregge” e soprattutto dei costi di produzione del vaccino. Alcuni autori erroneamente hanno proposto l’uso del NNT [Number Needed to Treat] per stimare quanti soggetti è necessario vaccinare per prevenire un solo caso di malattia.
Per valutare l’impatto di una vaccinazione sulla popolazione, è necessario tener conto della copertura vaccinale che viene raggiunta moltiplicando l’effectiveness per la copertura vaccinale. Il concetto empirico che viene insegnato nelle scuole di medicina è che solo con alte coperture [oltre il 90%-95%] è possibile ottenere la maggior riduzione della malattia in una popolazione, ma come abbiamo visto l’immunità di gregge è una scienza imperfetta (5) rappresenta un fallimento della vaccinazione di massa.
La durata del controllo a distanza dei pazienti [follow-up] è un elemento essenziale per la valutazione dell’efficacia e della tollerabilità dei vaccini. In generale gli studi sul controllo a distanza si limitano all’osservazione massima di un anno dopo la vaccinazione, mentre in molti casi [per esempio la vaccinazione contro il Papilloma Virus - HPV] il controllo andrebbe esteso per decenni.
Sotto questo riguardo molto importante è il numero di soggetti che non concludono lo studio, che dovrebbe essere il più piccolo possibile, non superiore al 20%, mentre, come abbiamo visto nell’articolo Vaccinazioni Obbligatorie: come è possibile giustificare un atto criminale (6), ogni prova per il vaccino ha un elenco di “esclusioni” o “inclusioni”, e se qualche partecipante al test ha un problema di salute identificabile è escluso immediatamente dal processo, così come non è insolito che oltre la metà dei candidati sia respinta.
L’applicabilità di tutti questi numerosissimi parametri, ricavati dalla lettura di una pubblicazione sui vaccini, alla pratica corrente, richiede un’ulteriore elaborazione difficilmente quantificabile: essa si basa non solo sull’incidenza della malattia da prevenire, ma anche dalla sua gravità, dalla sua letalità, nonostante il miglior trattamento e la frequenza degli esiti presenti nei sopravvissuti, tanto da giustificare comunque la somministrazione del vaccino, come accade tutt’ora per alcuni vaccini in uso.
Tipi di studio
Negli studi caso-controllo viene ricostruita la storia di un determinato evento partendo dalla fine. E’ singolare che tale opzione non è considerata adeguata nel caso di riconoscimento di manifesto danno vaccinale, mentre è considerata valida per calcolare l’ipotetica efficacia di un vaccino durante un episodio epidemico studiando i casi di malattia, scegliendo un gruppo di sani e ricostruendo a posteriori la loro storia vaccinale. Il livello di evidenza, fornito da simili studi, è considerato intermedio, perché essi sono esposti a una serie di sistematiche distorsioni attuate dall’industria, a volte paradossali e molto notevoli.
Gli studi di coorte studiano semplicemente la storia di un’esposizione. Per esempio un gruppo di vaccinati e un gruppo di non vaccinati viene seguito per un certo numero di tempo, durante il quale vengono registrati gli episodi di malattia e gli effetti collaterali. Appartengono a questo tipo di studi, gli studi sui contatti familiari [huousehold contacts], che garantiscono che i conviventi siano effettivamente esposti alla malattia. Il livello di evidenza assegnato a questi studi è intermedio.
I clinical trials sono gli studi sperimentali che dovrebbero garantire il disegno più affidabile e dotato di maggior livello di evidenza. In questo tipo di studi vengono stabilite le regole per fare in modo che i gruppi degli esposti [vaccinati e non vaccinati] siano del tutto simili, se non per l’uso del vaccino: la randomizzazione e la doppia cecità sono gli accorgimenti tipici di questo tipo di studi. Tuttavia, i clinical trials possono essere sostanzialmente falsati, sia nel progetto che nell’analisi, in maniera da esagerare i benefici e minimizzare i danni.
Alcuni di questi espedienti e distorsioni sono chiaramente delle malefatte: la frode, per esempio, è imperdonabile e disonesta. Altri, invece, cadono in una sorta di zona grigia. Possono esserci pratiche al limite dell’onestà in situazioni difficili, per risparmiare denaro oppure ottenere un risultato più rapido, e ogni trial può essere giudicato soltanto in base ai propri meriti. Ma è chiaro, secondo noi, che in molti casi si prendono scorciatoie a causa di perversi incentivi.
Il 90% dei clinical trials pubblicati sono finanziati dalle industrie farmaceutiche. Sono loro a dominare questo campo, a dare il tono, e a crearne le norme. Gli orrori determinati dalla necessità di favorire un marketing ingannevole, sono costellati da frodi sfacciate, improbabili pazienti “ideali”, confronti tra il vaccino e la spazzatura, trials troppo brevi, trials che si interrompono in anticipo, trials che si interrompono in ritardo, trials troppo limitati, trials che misurano esiti di scarso valore informativo, trials che ignorano i pazienti che si ritirano, trials che raggruppano i loro esiti in modi bizzarri, trials che modificano il loro esito principale dopo che sono terminati, ingannevoli analisi per sottogruppi, ingannevoli sottogruppi di trials anziché di pazienti, trials promozionali, trials che fingono bellamente che viviamo nel mondo delle favole.
Le revisioni sistematiche dei clinical trials sono gli studi che dovrebbero includere tutte le prove cliniche disponibili sull’argomento. Il primo scopo di questi studi è quello di verificare se le prove incluse siano fra loro coerenti, cioè se gli effetti riscontrati vadano tutti nella stessa direzione; secondo scopo è quello di raggruppare gli studi simili per aumentare il numero delle osservazioni [metanalisi]. I risultati delle revisioni sistematiche e delle metanalisi dovrebbero fornire un elevato livello evidenza, se non fossero costellate dagli orrori poc’anzi citati e determinati dalla necessità di favorire un marketing ingannevole. Tuttavia, questo tipo di studi viene considerato come riferimento per la redazione delle linee guida.
Le linee guida sono caratterizzate da una raccolta di raccomandazioni, che dovrebbero basarsi sulle migliori evidenza disponibili. Per la classificazione delle prove si usano criteri [qui un esempio] (7) che ne valutano da un punto di vista pratico la forza.
A tutti coloro che piace pensare che la medicina sia basata su prove e risultati di test imparziali, ci permettiamo di ricordare che questi test sono profondamente viziati.
La medicina è malridotta (8) perché ai medici viene tenuta loro nascosta dalle compagnie farmaceutiche una vasta parte di documentazione di ricerca.
E francamente crediamo che, se mai i pazienti e il pubblico si renderanno conto appieno di ciò che è stato fatto a loro danno [di ciò che i medici, gli accademici e le autorità di controllo hanno permesso], andranno in collera.
NOTE:
lunedì 17 febbraio 2014
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